経口溶解フィルムの製造は、ソルベントキャスティング、ホットメルト押出、セミソリッドキャスティング、固体分散押出、ローリングなどの様々な方法で行われます。著者は、これらの方法と溶解フィルムが評価されるさまざまなパラメーターについて説明します。
2011年1月2日
製薬技術編集者による
製薬技術
35巻、1号
経口薄膜または経口溶解フィルム（ODF）は、舌の上に置くと医薬品有効成分（API）をすばやく放出します。 ODFは、口腔内崩壊錠の代替手段を提供します。これらの剤形は、患者のGG＃39の舌または任意の口腔粘膜組織に配置されます。唾液で濡れると、フィルムは急速に水和し、塗布部位に付着します。それは急速に崩壊および溶解して、粘膜吸収のための薬剤を放出するか、または改変により、迅速な溶解特性を備えた経口胃腸吸収を可能にする。これらのフィルムは当初、メントールやチモールなどの成分を含む口をさわやかにする製品として発売されました。これらのフィルムは、Johnson&から息をリフレッシュする製品として入手できます。米国およびヨーロッパのジョンソン（ニューブランズウィック、ニュージャージー州）およびリグレー（シカゴ）、英国のブーツ（ノッティンガム）。 Zengen（Woodland Hills、CA）は、喉の痛みを治療するための局所麻酔薬であるベンゾカインを届けるために、米国で消毒剤レリーフストリップを製造しています。
これらのODFには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（CMC）、ペクチン、デンプン、ポリ酢酸ビニル（PVA）、アルギン酸ナトリウムなどのフィルム形成ポリマーが含まれています。組み込まれる追加の成分には、可塑剤、甘味剤および香味剤、着色剤、唾液刺激剤、および増粘剤が含まれる。迅速に溶解するフィルムの適切な用途は、ニコチン置換経皮送達であり、抗潰瘍薬および抗ヒスタミン薬としてです。抗精神病薬と睡眠障害薬も処方薬の潜在的な候補です（1–4）。 ODFの利点には、移植性の向上、管理の容易さ、正確な投与、費用対効果、および患者コンプライアンスの向上が含まれます。
ODFの製造
ODFの製造には、溶媒キャスティング、半固体キャスティング、ホットメルト押出（HME）、固体分散押出、および圧延（1、4）の1つまたは組み合わせのプロセスを使用できます。フィルム製造で最も一般的に使用される方法は、ソルベントキャスティングとHMEです。
溶剤キャスト法。 ＯＤＦは、好ましくは、ソルベントキャスティング法を用いて配合され、それにより、水溶性成分が溶解されて、透明で粘稠な溶液を形成する。 ＡＰＩおよび他の薬剤は、溶液中に少量溶解され、バルク薬物と組み合わされる。この混合物を、粘稠な水溶液に加える。閉じ込められた空気は真空によって除去されます。均一なフィルム特性と厚さを得るには脱気が必要です。得られた溶液をフィルムとして流延し、乾燥させ、所望のサイズに断片に切断する。 APIの特性は、適切な溶媒の選択において重要な役割を果たします。 APIの物理化学的特性を考慮する必要があります。これらの特性には、APIと他のフィルム形成賦形剤との適合性、溶媒との適合性、選択したAPIの多形性、および温度感度が含まれます。 ODFの製造およびパッケージングでは、湿気の影響を制御するために特別な予防策を講じる必要があります。図1は、溶媒キャスト法を使用したODF製造に関連する重要な要素を示しています。フィルムの安定性とその機械的特性は、水分の存在に大きく影響されます。厳格な管理が必要なもう1つの要素は温度です。溶液の粘度とAPIの温度感度を維持するには、制御された温度条件が必要です（4）。
溶液を不活性ベースに注ぐには、ローラーなどの特定の種類の機器が必要です。ローラーと基材の間のクリアランスにより、必要なフィルムの厚さが決まります。最後のステップであるフィルムの乾燥により、溶剤が除去され、完成品が得られます。通常、ガラス、プラスチック、またはテフロンプレートは、フィルムキャスティングの不活性ベースとして使用されます。製造技術が実験室規模から生産規模に移行すると、いくつかの問題が発生する可能性があります。これらの問題には、フィルムのキャスティング、フィルムの均一な厚さの取得、およびサンプルの適切な乾燥が含まれます。乾燥の最終ステップでは、適切なタイプの乾燥機を選択する必要があります。
フィルムが乾燥したら、カット、ストリッピング、パッケージングを行います。フィルムの適切なサイズと形状をカットできます。一般的に利用可能なフィルムのサイズは3 x 2 cm2と2 x 2 cm2です。包装容器の選択は、ODFにとって同様に重要なパラメーターです。梱包容器は、輸送中や温度や湿度などの外部要因からフィルムを保護するのに十分な機械的強度を備えている必要があります。フィルムの特性に応じて、単一ユニットの容器と複数ユニットのディスペンサーを選択できます。包装されたフィルムは、二次包装容器（4）に包装される前に検査されます。
ホットメルト押出し。 HMEは通常、顆粒、徐放性錠剤、経皮および経粘膜薬物送達システムの調製に使用されます（5）。 HMEプロセスは最近、製薬業界で人気を博しています。プラスチック業界の知識に基づいて、処方者は薬物、ポリマー、可塑剤の組み合わせをさまざまな最終形態に押し出して、望ましい薬物放出プロファイルを達成できます（5）。この手法でフィルムを加工するには、従来の溶剤キャスト法ではなく、加熱プロセスによってポリマーをフィルムに成形します（4）。
HMEのフィルム形成の利点は次のとおりです。
・溶剤や水を使用する必要はありません
・より少ない処理ステップ
・APIの圧縮性プロパティは重要ではない可能性があります
・難溶性薬物の優れた分散メカニズム
・激しい混合と攪拌により、微粒子のより均一な分散
・高剪断法と比較して少ないエネルギー
・最小限の製品廃棄物
・スケールアップの可能性
・動作パラメータの良好な制御。
HMEプロセスでは、APIとその他の賦形剤を乾燥状態で混合し、加熱プロセスを開始して、溶融物をホットメルト押出機から押し出します。このプロセスの利点は、溶媒が完全に除去されることです。フィルムを冷却し、所望のサイズにカットする。プロセスで使用される高温はそれを熱安定剤に適しています。温度に敏感な薬剤はこのプロセスでは使用できません。
表Iは、ODFの製造について溶剤キャストとHMEを比較しています。ソルベントキャスティングは、無水で熱安定性の薬物を必要とするHMEと比較して、熱不安定性および熱安定性の薬物に適した含水プロセスです。レプカらHMEによる局所HPCフィルムへのマレイン酸クロルフェニラミン（CPM）の影響を研究（5）。 CPMは効果的な可塑剤として機能することが報告されているため、濃度依存的に伸び率が増加し、引張強度が低下します。 CPMは、より低い温度でのフィルム加工を可能にすることにより、ホットメルトフィルムの押し出しにおける加工助剤としても機能します（6）。
ヒト被験者の表皮に7つのポリマー添加剤を含むHPCフィルムのHMEおよびin vivo生体接着特性の評価が行われました（7）。可塑剤を含む、または含まない添加剤を含むHPCフィルムは、HMEによって作成されました。 HPCフィルムへのカルボマー（Carbopol 971P NF、ルブリゾール、クリーブランド、オハイオ州）とポリカルボフィルの組み込みにより、生体接着が大幅に増加しました。固体分散体を調製するためにHMEを使用して多くの研究が行われました。混和性成分の溶融押出はアモルファス固溶体形成をもたらしたのに対し、非混和性成分の押出は結晶性賦形剤に分散したアモルファス薬物につながったことが報告されました（8）。このプロセスは、単一のステップで固体分散体を調製するのに役立ちました。押出機は2つの異なる部分で構成されています。最初の部分は、材料を輸送し、ある程度の分散混合を与えるコンベアシステムで構成されています。 2番目の部分である染料システムは、材料を必要な形状に成形します。薬物と担体の混合物はホッパーに充填され、押出機によって搬送、混合、溶融されます。ダイは、溶融物を、顆粒、ペレット、フィルム、または粉末などの必要な形に成形し、従来の錠剤またはカプセルにさらに加工することができます。酸化や加水分解を受けやすい物質については、酸素と水分を完全に排除する必要があります（9）。
半固体鋳造。半固体流延法では、水溶性のフィルム形成ポリマーの溶液が調製される。得られた溶液を、水酸化アンモニウムまたは水酸化ナトリウムで予め調製された酸不溶性ポリマー（例えば、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロース）の溶液に加える。適切な量の可塑剤を添加してゲル塊を得る。準備されたゲルの塊は、制御された熱源を使用してフィルムまたはリボンにキャストされます。フィルムの厚さは0.015〜0.05インチの範囲で制御されます（9）。
固体分散押出し。固体分散という用語は、HMEなどの方法を使用して、アモルファス親水性ポリマーの存在下で固体状態の不活性担体中の1つ以上のAPIの分散を指します。固体分散押出しでは、非混和性の成分を薬剤で押し出し、固体分散物を調製します。固体分散物は、ダイによってフィルムに成形される。薬物は適切な液体溶媒に溶解される。この溶液は、液体溶媒を除去せずに、70°C未満で得られたポリエチレングリコールなどのポリオールの溶融物に組み込まれます。選択した溶媒または溶解した薬物は、ポリエチレングリコールの溶融物と混和しない場合があります。固体分散体に沈殿した多形の薬物は、使用する液体溶媒の影響を受ける場合があります（9、10）。
ローリング方式。ローリング法では、薬物を含む溶液または懸濁液を担体上でローリングする。溶剤は主に水と水とアルコールの混合物です。フィルムはローラーで乾燥され、希望のサイズと形状にカットされます。フィルムは、プレミックスを準備してAPIを追加することで作成され、その後フィルムが形成されます（11）。フィルム形成ポリマー、極性溶媒、およびAPI以外のその他の賦形剤を含むプレミックスまたはマスターバッチがマスターバッチ供給タンクに追加されます。所定量のマスターバッチが制御され、計量ポンプおよび制御弁を介してミキサーに供給される。必要な量の薬物が、開口部を通して所望のミキサーに加えられる。 APIをマスターバッチとブレンドして均一なマトリックスを提供した後、計量ポンプを使用してマトリックスをパンに供給します。フィルムの厚さは、計量ローラーを使用して制御されます。フィルムは最終的に基板上に形成され、サポートローラーを介して運び去られます。湿ったフィルムは、好ましくはフィルムの表面に外気流または熱がない状態で、制御された底部乾燥を使用して乾燥される。
ODFの評価
ODFは、厚さ、フィルムの機械的特性、折りたたみ耐久性、アッセイ/薬物含有量などのさまざまなパラメーター、および体外崩壊、体外溶解、表面形態、および味覚の研究によって評価されます（12、13 ）。
厚み。ストリップの厚さは、マイクロメーターでさまざまな場所で測定できます。この厚さはストリップの線量の精度に直接関係するため、この測定はフィルムの厚さの均一性を確認するために不可欠です。
フィルムの機械的特性。機械的性質は、引張強度、伸び率、および弾性率です。
抗張力。引張強度は、試験片が破断する点にかかる最大応力です。以下の式で与えられるように、破裂時に加えられた荷重をストリップの断面積で割って計算されます。
伸び率。応力が加えられると、フィルムサンプルが伸び、この応力はひずみと呼ばれます。ひずみは基本的に、フィルムの変形をサンプルの元の寸法で割ったものです。可塑剤の含有量が増加すると、フィルムの伸びが観察されます。
引き裂き抵抗。プラスチックフィルムの引き裂き抵抗は、破裂に対する最終的な抵抗の複雑な関数です。 51mm /分の非常に低い負荷率が採用されています。引き裂きを開始する力を測定するように設計されています。試験片を引き裂くために必要な最大応力または力（通常、引き裂きの開始近くに見られる）は、引き裂き抵抗としてニュートンで記録されます。
若いGG＃39;の弾性率または弾性率。若いGG＃39;の弾性率または弾性率は、フィルムの剛性の尺度です。これは、弾性変形の領域で、加えられた応力をひずみで割った比として表されます。
硬くて脆いストリップは、引張り強度が高く、ヤングGG＃39の弾性率が低いため、伸び率が低くなります。
折りたたみ持久力。折りたたみ耐久性は、フィルムが破損するまで同じ場所で繰り返し折りたたむことで決まります。フィルムが破損せずに折りたたまれた回数が、折りたたみ耐久値として計算されます。
アッセイ/薬物含有量。アッセイ/薬物含有量は、標準的な薬局方のいずれかで特定のAPIについて説明されている任意の標準的なアッセイ方法によって決定されます。
体外崩壊。崩壊時間は、フィルムの崩壊特性および溶解特性に関する指標を与えます。この研究のために、フィルムは、用量送達に必要な寸法に従って、10 mLの蒸留水を含むステンレス鋼の金網上に配置されました。フィルムが壊れるのに必要な時間は、インビトロ崩壊時間として記録された。
体外溶解。従来のパドル装置はフィルムの浮きにつながる可能性があるため、薬局方のいずれかに記載されている標準的なバスケットまたはパドル装置への変更を使用して、インビトロ溶解試験を行うことができる。溶解媒体は、シンク条件とAPIの最高用量に従って選択されます。
表面形態学。 ODFの表面形態の研究は、環境走査型電子顕微鏡法を使用して実行されます。フィルムの均一性、および細孔や縞模様の欠如は、ODFの品質が良いことを示しています。
味の評価。味覚評価研究は、人間のボランティアのパネルを使用して行うことができます。 ODFは、患者に受け入れられる望ましい甘さと風味を備えている必要があります。この目的のために、味覚センサー、特別に設計された装置、および修正された薬局方法による薬物放出を使用するインビトロ法が使用されます。電子舌測定を使用した実験も、味覚マスキング製剤の甘味レベルを区別することが報告されています。
臨床および規制要件
製品の生物学的同等性を既存の経口薬の生物学的同等性と一致させるには、簡略化された新薬の申請が必要です。 In-vitro溶解試験および治療的同等性が考慮されます。口腔内崩壊錠とODFの比較生物学的同等性を評価できます。 ODFが既存の市販製品と比較して異なる目標薬物動態プロファイルを示す場合、ODFは新しい剤形と見なされます。新しい剤形では、新しい臨床試験が必要です。新しい臨床研究は、製品に対する3年間のマーケティング独占権の利点を提供します。分子が承認された製品のものと同じである場合、前臨床毒性試験は必要ありません。安全性、忍容性、および有効性の特徴は、このような試験で実証されます。口腔粘膜刺激試験は、動物モデルとヒトの両方で行われています。ハムスターチークポーチは、人間でテストする前に刺激基準を予測するための最も適切なモデルです（12）。
結論
ODFは、口腔内崩壊錠の可能な代替剤形です。これらのフィルムは、心地よい口当たりと口内での迅速な崩壊という利点を提供します。ソルベントキャスティング、ホットメルト押出、セミソリッドキャスティング、固体分散押出、および圧延は、これらのフィルムを製造するための重要な製造方法です。
Renuka Mishra *は助教授であり、Avani Aminは薬学および薬学技術研究所、Nirma大学薬学部、アーメダバード、グジャラート、インド、Sarkhej-Gandhinagar Highway、アーメダバード、グジャラート、インド、renukasharma81 @の教授です。 rediffmail.com
*すべての通信の宛先。
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