ニューヨーク - （BUSINESS WIRE） - ファイザー社（NYSE：PFE）は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）を潜在的に治療するための治験的遺伝子治療であるPF-06939926に関する最初のフェーズ1b臨床データを第25回親親プロジェクト筋ジストロフィー（発表）フロリダ州オーランドでのPPMD）コネクト会議 これらは進行中の研究の少数の参加者から引き出された予備データです。
進行中の第1b相試験の主要評価項目は、この治験用遺伝子治療の安全性と耐容性を評価することです。 臨床試験の副次的評価項目には、免疫蛍光法による筋線維内のミニジストロフィン分布の発現の測定、および液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）による濃縮が含まれます。 ファイザーは、外来で5歳から12歳までのDMDを持つ約12人の男の子を登録することを目指しています。現在までに、6歳から12歳までの6人の研究参加者が1E14ベクターゲノムで1回の静脈内投与を受けています逆方向末端反復に基づく定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）薬品力価アッセイを用いて定量した、キログラム（ｖｇ ／ ｋｇ）または３Ｅ１４ｖｇ ／ ｋｇ。
Seng Chengは、次のように述べています。「単一遺伝子疾患の遺伝子治療はその進化の形成段階にあり、私たちがデュシェンヌ型筋ジストロフィーの研究で見た最初のデータはこのモダリティの可能性を実証するかもしれません」ファイザーのレア病研究ユニットの上級副社長兼最高科学責任者。 「我々はこれらの初期データを基にしてこの治療法の開発を進めることを楽しみにしています。」
予備的な安全性の結果
予備的な安全性の結果は、PF-06939926に関連があると疑われる最も一般的な有害事象は悪心、嘔吐、食欲減退、疲労、および/または発熱であり、6人中4人の研究参加者による投与後数日以内に報告された。 吐き気と嘔吐の症状は3人の参加者のための経口制吐剤で管理されましたが、1人は静脈内制吐剤と補充液のために2日間入院しました。 すべての場合において、嘔吐および発熱症状は2〜5日以内に解決し、他の症状は1〜3週間以内に解決した。
予想通り、免疫反応はすべての参加者で起こり、中和抗体レベルおよび酵素免疫吸着剤スポット上のT細胞反応（ELISPOT）によって測定されるように特異性および大きさが異なっていた。 しかしながら、6人の参加者のうちの1人は、急性腎臓損傷、溶血、および血小板数の減少に関連した補体系の活性化を伴う迅速な抗体反応を生じた。 この参加者は速やかに小児集中治療室に入院し、断続的な血液透析、ならびに2回の静脈内用量の補体阻害剤を受けた。 彼は11日後に退院し、彼の腎機能は15日以内に正常に戻った。 他の投与された参加者のどれも免疫関連の臨床イベントを持っていませんでした。 それにもかかわらず、当初の試験デザインに従って、外部のデータモニタリング委員会によって承認された特定の追加の安全モニタリングが臨床研究施設ですべての適切な承認を得るまで、他の参加者は投与されません。
二次エンドポイントおよび探索的エンドポイントからの予備結果
投与後２ヶ月に撮影した上腕二頭筋の開筋生検からの予備結果は、１Ｅ１４ｖｇ ／ ｋｇでＰＦ − ０６９３９９２６を受けた参加者から得た平均３８％の陽性繊維および平均６９％の陽性繊維を有する検出可能なミニジストロフィン免疫蛍光シグナルを示す。 3E14 vg / kgでPF-06939926を投与された参加者からの撮影。
健康なまたは「正常な」筋肉、または疾患が知られていない筋肉のジストロフィン濃度は、サンプルと個人の間で大きく異なり、「正常な」範囲または閾値を定義するための業界標準は現在存在しません。 歴史的に、ジストロフィン濃度はウエスタンブロットにより測定された。 しかしながら、この方法論の限界のために、ファイザーは免疫親和性質量分析タンパク質定量化におけるその内部の専門知識を利用し、そして広いダイナミックレンジおよび低い変動性でジストロフィン濃度を測定するための独自のアッセイを開発した。 このＦＤＡレビューＬＣＭＳアッセイを使用して、「正常」濃度のジストロフィンは、２０の小児試料からのプールされた骨格筋生検に基づいており、それは個々の試料中のレベルとは異なる３，０００ｆｍｏｌ ／ ｍｇタンパク質の平均濃度をもたらした。およそ50から150％を意味します。 進行中の第１ｂ相試験では、６人のＤＭＤ試験参加者全員について投与後２ヶ月のミニジストロフィン濃度は、３００〜１８００ｆｍｏｌ ／ ｍｇタンパク質の範囲、または「正常」の１０〜６０％の範囲を示した。 ミニジストロフィンの平均発現レベルは、1E14 vg / kgでPF-06939926を投与された参加者では23.6％、3E14 vg / kgで投与された参加者では29.5％でした。
機能的評価は探索的と考えられているが、計画された研究参加者の数が少なく、非盲検試験でバイアスがかかるリスクがあるため、NorthStar Ambulatory Assessment（NSAA）の予備結果は1年以上の参加者2名のみで入手可能である。どちらも1E14 vg / kgでPF-06939926を投与された。 試験参加から7年および8年経過したベースラインNSAA合計スコアがそれぞれ24および25であったこれらの参加者は、12ヶ月の時点で4.5ポイントの平均増加を示した。 ベースラインの自然史NSAAスコアは変動するが、一般的にスコアはこれらの参加者と同じ年齢のDMD患者において安定しているかまたは低下しており、進行速度はベースライン年齢および機能と関連している（UK NSAA / cTAP; Muntoni et al、PLoS ONE 、プレス）。
ファイザーがDMDの男子を対象としたこの進行中の非盲検試験からのデータ収集を継続しているため、グローバルな無作為化プラセボ対照第3相試験の計画段階にあります。 この研究は、20リットルのバイオリアクターを使用した商業規模の製造プロセスで、2020年前半に開始される予定です。 予定されている第3相試験は、最適投与量、アッセイ、投与方法、併用薬、参加者の選択および安全性モニタリングに関するファイザーの決定を通知するために、進行中の第1b相試験からの知見を活用することを目的としています。
CureDuchenneのCEO兼創設者であるDebra Millerは、次のように述べています。「患者、科学者、臨床医、規制当局、および支払者は皆、経験を共有するために集まる必要があるため、新たな遺伝子治療分野はその中心にあります。 「そのような協力がなければ、私たちが誇りにしている科学についての私たちのコミュニティの理解が進歩したことはなかったでしょう。」
PPMDコネクト会議は、家族、介護者、医師、研究者、業界のパートナー、およびDMDと一緒に暮らす人々が集まって、DMD研究における最近の研究と機会、ならびにDMDコミュニティに影響を与えるヘルスケアの優先事項について話し合う会議です。
PF-06939926について
DMDは、筋細胞を無傷に保つのを助けるタンパク質であるジストロフィンの欠如によって引き起こされます。 ジストロフィンが存在しないと、筋細胞が悪化します。 ＰＦ － ０６９３９９２６は、ヒト筋肉特異的プロモーターの制御下でヒトジストロフィン遺伝子（ミニジストロフィン）の短縮版を保有する研究用の組換えアデノ随伴ウイルス血清型９（ＡＡＶ９）キャプシドである。 ＡＡＶ９キャプシドは、筋肉組織を標的とする可能性があるため、送達機構として選択された。 ファイザーは、2018年にPF-06939926の単回静脈内注入の第1b相多施設共同非盲検非漸増用量試験を開始しました。この試験の目的は、この治験遺伝子治療の安全性と耐容性を評価することです。 臨床試験の他の目的は、ジストロフィンの発現および分布の測定、ならびに筋力、質および機能の評価を含む。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーについて
デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、進行性の筋変性および衰弱を特徴とする重篤な遺伝病です。 症状は通常3歳から5歳までの幼児期の幼児期に発症します。この疾患は主に男児に発症します。 筋力低下は3歳という早さで始まり、最初は腰、骨盤部、太もも、肩の筋肉、そして後に腕、脚、体幹の骨格（自発的）筋肉に影響を与えます。 10代前半までに、患者は典型的には歩行能力を失い、そして心臓および呼吸筋もまた罹患し、最終的には早死になる。 ＤＭＤは、世界中で最も一般的な形態の筋ジストロフィーであり、３５００〜５０００人の男性の生年出生毎に１の発生率を有する。