GMP準拠の生産における湿度制御の重要性

医薬品製造におけるGMPコンプライアンスでは、製造される製品の品質と安全性に直接影響するプロセス、人、環境、または機器は、指定された制限内で動作する必要があります。

これらの指定された制限は、製造チームの直接管理下にある必要があり、問題が発生した場合に対応策を利用できます。 さらに、間接的な影響を与える生産または保管プロセスの他の部分も、潜在的なリスクの影響について評価する必要があります。

湿度は、問題の明白な原因、または生産が非準拠になる可能性さえある何かのように見えないかもしれませんが、これは起こる可能性があります。 問題が表示されないからといって、問題がないわけではありません。 多くの現象は相対湿度レベルの影響を受け、生産プロセスの効率が低下し、予測が難しくなり、仕様を満たさない製品を生産しやすくなります。

湿度制御が不十分な場合に発生する可能性のある一般的な問題は次のとおりです。

図1は、相対湿度の変化に伴うさまざまな材料の保管への影響を示しています。 この意味での保管は、倉庫保管だけでなく、長期間にわたって固定された場所に固定されたままのあらゆる材料、物体、または機器にも適用されます。 そのため、医薬品製造工場内の機器および付属品のコンテキストでもこれを考えてください。

図1：静的な場所の材料に対するRH％の影響。

温度の変動もRH％に影響を与えるため、相対湿度（RH％）と気温の関係に注意することが重要です。 たとえば、気温が十分に低下すると、水蒸気が凝縮する可能性があります。 また、表面温度が周囲の空気の露点を下回ると、冷たい表面が結露を引き起こします。

製造エリアの湿度
医薬品製造では、品質と一貫性が重要です。 固形製剤の生産に関連する分野で見られる次の典型的な条件を考慮してください。

図2：固形製剤の製造における一般的な条件。

図2から、指定されたプロセスとその周辺の領域のRH％レベルが正しく維持されている場合、製造された材料または製造装置自体のいずれかに湿度関連の問題は発生しない可能性があります。

もちろん、特定のプロセスに実際に必要なRH％値は、次のような多くの要因に依存します。

• 使用される材料とその収着等温線、吸湿性、および水に対する感受性。

• 製造スペース自体：容積、建物の断熱、気流制御、開口部の数、地理的位置、気候など

• SOPとオペレーターの行動：クリーニングサイクル、材料の移送手順など

• GMPは、他の要因の影響を受ける可能性のある値を指定しました。

多くの場合、新製品の配合、さまざまなフィラーの使用、工場のフロアでのスタッフの追加など、製造条件に何らかの変更が加えられたときに問題が発生する可能性があります。 数トンの材料を追加するか、スペースに人員を追加すると、空気処理システムの負荷が変化し、湿度の問題が発生します。

したがって、生産のすべての分野で、生産される材料に合わせてだけでなく、発生し、生産を妨げる可能性のある予期しないRH％レベルから生じる他の影響も考慮するために、湿度レベルを常に慎重に考慮する必要があります。

したがって、製薬メーカーが自問しなければならない質問は次のとおりです。

• 施設内の相対湿度レベルはいつでもGMP指定値を超えていますか？

• もしそうなら、どのくらいですか？ 指定した値に戻るまでの回復時間はどれくらいですか？

• 指定された値からのこのエクスカーションの影響は何ですか？これに対応する必要がありますか？

• リカバリー時間は固定ですか、それとも可変ですか？ たとえば、効果的な湿度制御を使用すると、乾燥した冬の数か月で回復が速くなり、湿った多湿の期間の回復が長くなります。

上記の点をすべて念頭に置いて、湿気に関連した生産または生産エリアでの品質の問題が発生しているかどうかを考慮してください。 多くの要因に基づいて問題が発生する場合があります。

• APIと賦形剤の流れは期待どおりではありません。 水分が材料に与える影響に応じて、速すぎたり遅すぎたりする可能性があります。

• 粉末または顆粒（図3）のサンプルの安息角は、期待どおりではありません。 少量の利用可能な水が粒子間の隙間を埋めることができる場合、表面への水の静電引力が安息角を変更し、流れ特性が変化した可能性がある別の兆候を示します。

• 原材料または最終製品のバッチを計量するときに、水分量の変動によって生じる可能性のある変動がありますか？ これは、計量​​する材料の収着等温線を参照することで決定できます。

• サイロ、ビン、配管、およびプロセス機器に詰まり、固結、またはその他の障害の兆候はありますか？ 空気輸送には予想より時間がかかりますか？ 閉塞に起因する追加のノイズと振動はありますか？ 空気輸送システムの空気圧の増加は、システム内の空気の露点に影響を及ぼし、予想よりも高い温度で結露が発生する可能性があることを覚えておくことも重要です。

• 大量の非経口（LVP）、LDPEアンプル、ボトル、バイアル用のビニール袋や半硬質の低密度ポリエチレン（LDPE）ポーチなどの包装に透湿性容器を使用する場合は、十分な考慮が必要です高湿度条件下での内容物の安定性。

• 水分は、化学的安定性（例：一部の抗生物質は加水分解を受ける）や物理的安定性（例：溶解速度が変化する）に望ましくない影響を与える可能性があります。 エステル、アミド、ラクトン、ラクタムなどの官能基を持つ薬物は、加水分解による劣化を受けやすい可能性があります。これは、一般的な薬物分解モードです。 加水分解を受けやすい多くのポリマー、たとえば、ポリエステルPLAおよびPLGは、ポリマーデバイスのバルク全体で均一に行われるランダムな加水分解によって劣化します。

• バルク材料と完成品の水分の影響を考慮してください。

図3：粉末または粒状物​​の安息角は、水平面に対して材料が堆積することなく積み重なることができる最も急な下降または傾斜の角度です。 多くの場合、製造前に品質検査として測定が行われ、材料が適切に流れていることを確認します。

これらすべての要因を考慮に入れたとしても、より根本的な行動が必要になるかもしれません。 最初に戻って、「R＆Dフェーズで生産および保管プロセスのRH％レベルをどのように決定したか」と尋ねるのが適切かもしれません。

場合によっては、新しい製品を生産するための環境条件は、次の前提に基づいて、すでに生産されている類似の既存の製品から採用されます。

• これらの条件は機能し、証明されており、2つの製品間に大きな違いはないようです。

• 特に、既存の製造エリアが新しい製品に再利用されている場合、利用可能なHVACシステムはそれらの条件を生成できます。

ストレージと倉庫
製造プロセス全体を通して、医薬品が湿度にさらされることを考慮することが重要です。 保管および倉庫保管では、望ましい温度および湿度条件からの逸脱を最小限に抑え、制御し、文書化する必要があります。

残念ながら、温度と湿度の変動はほとんど避けられませんが、HVACと湿度制御システムの自動制御により応答と回復が改善され、これらの変動を追跡するための履歴データと傾向データも提供できます。

わずかな偏差はおそらく大きな影響はありませんが、保管中に保管されているすべてのアイテムに対する温度または湿度の偏差の影響を考慮することが重要です。 倉庫には数百または数千もの異なる在庫品目が含まれることは珍しいことではないため、これは困難な作業になる可能性があります。

また、新しいアイテムが将来追加され、何らかの形の評価が必要になることも考慮する価値があります。 したがって、影響評価は膨大な作業になる可能性があります。

自動的に生成されたログでサポートされている定義済みの制限（50％RHで72°F / 22°C）内で温度と湿度を確実に制御するのが簡単です。 各保管施設の場所とローカル環境に基づいて、さまざまな空気処理戦略が必要になる場合があることに注意してください。

湿度測定および湿度制御
湿度を制御する方法、またはより正確に湿度を制御する方法はいくつかあります。

1つの方法は、換気に屋外の空気を使用することです。 この方法では、換気用の空気は、建物内の空気よりも低い含水率を持たなければ効果的ではないため、天候や季節の条件を変える必要があります。

したがって、ほとんどの場合、処理されていない屋外の空気は変動するため無視する必要があります。 代わりに、建物に入るか、建物内に既に存在する空気を処理するより効果的な方法を検討しましょう。 これらの方法は次のとおりです。

• 加熱-このアプリケーションは相対湿度を下げますが、絶対湿度は変わりません。 同じ水蒸気の質量がまだあり、露点は変化しません。 これは、快適さのためにエリアを加熱するための合理的な湿度制御戦略かもしれませんが、エネルギー的には比較的高価になる可能性があります。

• 冷却–冷却コイルを使用して空気温度を露点以下に下げるのがより一般的です。 この方法は、冷気を再加熱した後にRH％を低下させ、絶対湿度も低下させます。 ただし、気温が50°F（10°C）を下回ると、効率は大幅に低下します。 さらに、冷却コイルが腐食しやすい場合、冷却コイルに形成される避けられない結露がメンテナンスの問題になる可能性があります。 最後に、湿った状態は細菌やカビの繁殖地として適していますが、医薬品生産の近くでは望まれません。

• デシカント除湿（DH）–この方法は、相対湿度と絶対湿度の両方を減らし、露点も減らしますが、温度に敏感ではなく、動作範囲は100°F〜-40°F（40°C〜-40°C）です。 。 このシステムは、他の空気処理方法に比べて空気流を少なくすることができるため、エネルギーを節約できます。 この形式の正確な湿度制御は、複数のエネルギー源（ガス、蒸気、LPHWなど）に対して非常に柔軟であるため、利用可能なユーティリティと廃熱を使用できます。 さらに、このシステムは乾燥した状態で稼働するため、湿った状態から生じる微生物の増殖と維持の可能性が減り、機器の寿命が長くなります。 さらに、この形式の湿度制御は、-94°F（-70°C）露点まで乾燥する可能性があります。これは、敏感なAPIに必要な場合があります。

結論
施設の目標RH範囲が指定されたら、品質と生産の一貫性のためにこれらの設定値を維持する必要があります。 医薬品の製造と保管に効果的な湿度制御戦略を実装すると、年間を通じてGMPに準拠し、製品の安全性が向上します。

著者について
Martin Gintyは、湿度と気候制御のための空気処理ソリューションのプロバイダーであるMuntersのグローバル製薬業界マネージャーです。 彼は、国内および国際レベルの自動化およびHVACプロジェクトの実装で20年以上の経験を持っています。